双双通过！蓝鸟“大考”落下帷幕，绝地翻盘能否成功上演？

王海滨

2022年6月15日/医麦客新闻 eMedClub News/--经过两天激烈的讨论，美国食品和药物管理局（FDA）的细胞、组织和基因治疗咨询委员会 (CTGTAC)对蓝鸟生物的两种慢病毒载体（LVV）基因疗法进行了投票。 蓝鸟的大考，也以一致通过的结果正式落下了帷幕。
6月9日，CTGTAC以15票赞成0票反对一致通过了elivaldogene autotemcel （eli-cel），这是一种用于治疗脑肾上腺脑白质营养不良的研究性 LVV 基因疗法，在欧洲曾以商品名Skysona 获批用于治疗无资格接受匹配供体干细胞移植的早期活性儿童脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）。
6月10日，关于“beti-cel的益处是否大于治疗输血依赖性β-地中海贫血（TDT）受试者的风险？”这一问题，beti-cel疗法以13票赞成0票反对，获得了咨询委员会的支持。
连续两次一致的赞许，为FDA 批准蓝鸟这两款基因疗法的可能性增加了极大的筹码——尽管FDA对这两种疗法仍抱有质疑。如果这两种疗法都获得批准，蓝鸟还将获得两张优先审查凭证（总价值高达约2亿美元），这可以说是蓝鸟绝地逢生的希望。
两位“大考学子”能否让蓝鸟重回巅峰？
89%输血独立，beti-cel成绩傲人
betibeglogene autotemcel（beti-cel ）是Bluebird bio的首个基因疗法，使用BB305慢病毒载体(LVV)制造，用于需要定期输血红细胞的患者的 β-地中海贫血。也是全球第一款针对TDT的基因治疗产品。其III期研究表明，接受治疗的患者中有89%实现了输血独立。
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早在2019年6月初，beti-cel就已获得了欧盟委员会(EC)有条件批准，用于治疗12岁及以上的非β0/β0基因型输血依赖性β-地中海贫血患者。然而由于数据和制造问题被EMA推迟到2020年1月，才在德国首次商用，商品名为Zynteglo。但由于定价原因，该公司于2021年7月底将其撤出欧洲市场，并将注意力集中在美国市场。
在美国，FDA此前授予了beti-cel孤儿药和突破性疗法认定。beti-cel的PDUFA日期为2022年8月19日。如果获得批准，beti-cel将成为需要定期输注红细胞β-地中海贫血患者的首个潜在治愈性基因治疗选择，并且是美国首个可用的离体LVV基因治疗药物。
bluebird 的首席执行官 Andrew Obenshain 表示：“尽管在护理方面有所进步，但重症β-地中海贫血患者仍然需要经常输注健康的红细胞才能生存，这使得他们终生与医疗保健系统联系在一起，并不断增加他们面临严重并发症和早逝的风险。咨询委员会的最终讨论结果承认了大量临床数据支持 beti-cel 作为这些患者的潜在治愈性治疗选择。”

频频暂停，Eli-cel能否苦尽甘来

肾上腺脑白质营养不良（ALD）是一种罕见的X连锁代谢紊乱遗传病，主要影响男性。该疾病是由ABCD1基因突变引起的，该突变影响肾上腺脑白质营养不良蛋白（ALDP）产生的基因，随后导致毒性的超长链脂肪酸（VLCFAs）积累，主要发生在肾上腺、脑白质和脊髓中。

Eli-cel使用慢病毒载体（LVV）的体外转导，将ABCD1基因的功能拷贝添加到患者自己的造血干细胞（HSCs）中。功能性ABCD1基因的添加使患者能够产生ALDP，从而促进VLCFAs的分解。Eli-cel治疗的目标是阻止CALD的进展，从而尽可能多地保留神经功能，包括运动功能和沟通能力。重要的是，有了eli-cel，就不需要来自他人的供体HSCs。




▲ Lenti-D基因治疗（图片来源：bluebird bio官网）

蓝鸟对 eli-cel 的生物制品许可申请（BLA）申请是基于已完成的2/3期Starbeam研究（ALD-102）（N = 32）的有效性和安全性数据的支持。尽管曾在2021年时，由于一名接受治疗的患者出现骨髓增生异常综合征（一种罕见的癌症），该药物的临床试验被迫暂停。同年12月，由于一名患在治疗后出现了持续性非输血依赖贫血，eli-cel的临床试验又遭到部分搁置。
就连在2021年12月时美国FDA授予的eli-cel疗法BLA的优先审评资格后，也在2022年1月传出了延长其BLA审查期的消息。

尽管 FDA 对蓝鸟进行试验的方式提出质疑，但蓝鸟的高级医学主任 Jakob Sieker 在此次会议上提供了数据，显示eli-cel与未进行治疗相比具有怎样的优势。Sieker 还表示 eli-cel 与护理标准、异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT) 相比具有优势，尤其是在没有匹配供体的情况下。而adcomm成员也认可eli-cel受益的证据是真实的。
这对蓝鸟来说是一件值得欣喜的事。虽然FDA不必听取其咨询委员会的建议，但事实上通常FDA都会采取其建议结果。这意味着，eli-cel在获批上市的道路上得到了一个强劲的助推。蓝鸟公司首席监管官Anne-Virginie Eggimann表示：“我们很高兴咨询委员会认识到LVV基因疗法在解决严重未满足的医疗需求方面的巨大潜力，以及对改进治疗的迫切需求——这在十多年的研究和500多位的患者经验中得到了证明。我们感谢FDA召开这次关于蓝鸟生物LVV基因疗法的讨论，并期待着FDA能够早日完成审查。”
结语
先是因新冠疫情，蓝鸟生物基因疗法上市被延迟；接着又因基因疗法安全性存疑，暂停了相关临床试验；而后产品上市后，又因高昂的定价导致产品销售远低于预期。

目前，蓝鸟生物不仅困于安全性和商业化两大难题，还陷入首席科学官、首席财务官、首席医疗官等高管先后出走，“没钱没人”的局面使其稍显步履蹒跚。

值得注意的是，蓝鸟生物财务状况堪忧，“持续商业能力”也一度引发质疑。近十年来，蓝鸟生物已经累计亏损超30亿美元。2021年，蓝鸟生物净亏损5.626亿美元，收入仅有370万美元，主要是Zynteglo在德国的销售收入。随着Zynteglo退出欧洲，这一收入或将无以为继。

而此次“生死大考”告捷，蓝鸟能够凭此东风扶摇直上，上演一出逆境翻盘吗？让我们拭目以待。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/fda-advisory-committee-unanimously-supports-beti-cel-gene-therapy-for-people-with-beta-thalassemia-who-require-regular-red-blood-cell-transfusions/2.https://www.biospace.com/article/shape-therapeutics-pushes-beyond-limits-with-rna-editing-platform-/3.https://endpts.com/bluebird-goes-2-2-on-gene-therapies-at-fda-adcomm-with-thumbs-up-for-beti-cel/
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