绝地求生的蓝鸟生物，两款核心基因疗法通过审查

鬼样子

借着基因疗法东风起飞的蓝鸟生物，并没有一飞冲天，而是短暂的辉煌后迅速跌落谷底，基因疗法的风愈吹愈烈，蓝鸟生物似乎在这场大风中折翼。大起大落的蓝鸟生物能否再次展翅翱翔，两款基因疗法的判决或许能够给出答案。


近日蓝鸟生物两款主打基因疗法迎来了最重要的审批决定，两款分别是基因疗法beti-cel（Zynteglo）和eli-ce（Skysona），这两款基因疗法可以说是蓝鸟生物最后的救命稻草。外界纷纷猜测两款产品可能是一批一拒的局面，Zynteglo获批，Skysona被拒。最后的结果是大获全胜，两款产品先后通过审查，蓝鸟生物的翻身仗吹响号角。
蓝鸟的诞生
上世纪70年代吗“基因治疗”的概念被提出，迅速火遍全球。谁能将率先拥有基因治疗技术，谁能率先将基因治疗的技术商业化，似乎谁就掌握了医疗的未来。90年代，美国基因治疗临床试验如火如荼，尤其是1995年第一个基因治疗成功临床案例出现后，基因治疗举世瞩目。
蓝鸟生物就是在这个浪潮中诞生的，1992年，麻省理工学院的两名研究员 Philippe Leboulch 和 Irving London创立了Genetix Pharmaceuticals，即蓝鸟生物的前身。
一直埋头研发的Genetix 直到2004年因为开发治疗青少年和成人输血依赖性β地中海贫血的青少年和成人输血依赖性β地中海贫血，拿到了850万美元的A轮融资和1200万美元的风险投资。
接下来6年由于基因治疗发展缓慢，Genetix没有拿到任何融资，直到金主出现。这个金主就是Third Rock，号称生物医药公司的救世主，解决了多家生物医药公司缺钱的难题。这个金主不仅钱管够，还会给予人力，战略等多方位扶持。保姆式服务，让Genetix脱胎换骨，这一年Genetix正式更名为蓝鸟生物。这个名字正如它的命运，像鸟一样冲上蓝天。
乘风起飞的蓝鸟
时代造就英雄，蓝鸟的成功离不开时代背景。
2012年，EMA 批准了Uniqure用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症的产品Glybera在欧盟上市销售，这是第一个被批准在西方国家上市销售的基因治疗产品。基因治疗因此名声大噪。
基因技术发展逐渐成熟，生物技术公司也越来越得到资本市场的青睐，似乎基因治疗的时代一触即发。在这个大背景下蓝鸟生物乘胜追击，2013年决定登录纳斯达克，上市前定价为每股17美元，上市股票即上涨50%，接近26美元每股。这个开局比想象中的更加完美。
这一年，基因治疗空前火热，有机构统计，2013年至2015年，基因治疗研发型公司IPO或者VC直投的融资额便超过6亿美元。
2017年，诺华和吉利德的两款CAR-T产品Kymriah和Yescarta双双获批；2018年第一个siRNA药物上市，以及FDA局长Scott Gottlieb发表声明，称FDA将继续全力推进基因疗法的开发，并发布6大新指南，这些都在为基因治疗快速升温和蓝鸟的腾飞推波助澜。
腾飞了5年的蓝鸟生物到2018年，股价来到了蓝鸟生物的到目前为止的最高点231美元每股。
折翼的蓝鸟
好景不长，2018年后，蓝鸟生物就开始了下坡路，高处不胜寒，连续的挫折犹如暴风雨，不断摧残这只羽翼尚未丰满的蓝鸟的翅膀。
产品才是一个企业生存的根本，直到2019年，天子骄子蓝鸟生物始终没有产品上市，全凭壮志雄心难以为继。没有产出的蓝鸟还在不断烧钱，2018年和2019年分被吞掉了5.55亿美元和7.89亿美元。
好在2019年，蓝鸟生物终于有了自己的产品Zynteglo，该产品在欧洲有条件上市。但Zynteglo的挫折才刚刚开始，欧洲监管机构对药品规格和制造流程的管控，让Zynteglo的商业化被多次延迟，直至推迟到了2020年。然后这一年，碰上了新冠疫情在全球爆发，第一个商业治疗又被推到下半年。
欧洲的商业化进程也是阻碍重重，进入德国市场碰壁，2021年4月，蓝鸟生物因未能与德国政府达成价格协议，决定将基因疗法Zynteglo暂时撤出德国市场。随后，该公司宣布另一款治疗脑性肾上腺脑白质营养不良的基因疗法Skysona，也退出了欧洲市场。
在欧洲出事不利，在美国同样不顺利，由于近几年FDA对基因基因/细胞治疗CMC模块的严厉监管影响，蓝鸟生物的产品在FDA又遭遇了几次拒绝。
2020年5月，蓝鸟生物与BMS联合开发的用于难治性多发性骨髓瘤患者的CAR-T疗法bb2121，因数据不足（CMC问题），被FDA延迟批准。同年11月，蓝鸟生物用于镰刀状细胞贫血症（SCD）的基因疗法LentiGlobin上市申请再因CMC问题被推迟一整年。Zynteglo被连坐暂停销售。
Zynteglo和Skysona退出欧洲市场后，蓝鸟生物将目光转向美国市场，但是美国患者数量少，竞争产品价格低等因素，使得市场规模远远不如欧洲，但这也是蓝鸟生物不得做出的选择。
蓝鸟生物股价距离巅峰时，已经跌去95%至个位数。2021年，蓝鸟生物的收入仅为370万美元，这些钱都来自Zynteglo在的德国的销售收入。近十年来，蓝鸟生物已经累计亏损超30亿美元。
有难各自飞
外部的挫折不断，内部也开始分崩离析，今年三月，首席首席财务官Gina Consylman宣布辞职，当日股票下跌10%。在此之前已经有5位高管离开，其中涉及原首席执行官、首席科学官、前首席财务官、首席运营官兼肿瘤学业务部门负责人和首席医疗官等要职。



目前，蓝鸟生物仅仅拥有约4.42亿美元的可用现金和相关流动资产，对于一个新型医药企业来说实在是拮据。
2021年想要重整旗鼓的蓝鸟生物将细胞疗法和基因疗法业务拆分两个公司。拆分后蓝鸟生物保留名称和基因治疗产品，细胞治疗业务则成立新公司2seventy bio。该公司将负责研究多发性骨髓瘤、淋巴瘤和实体瘤的细胞治疗疗法。
是大考也决生死
4.42亿美元可以支撑到2023年，能否苦尽甘来，蓝鸟生物寄希望于三款产品，根据其2021年财报，蓝鸟生物的三款核心产品Zynteglo、Skysona和LentiGlobin都将迎来新的里程碑，并有望为其带来新的营收增长。
蓝鸟生物表示：Zynteglo有可能在今年年中在美国上市进行商业化；Skysona将有望在2022年被批准且获得优先审查；而LentiGlobin则有望在今年补齐数据且得到确认后，在明年第一季度提交BLA申请。
此次两个基因产品审批通过，将为蓝鸟注入新的活力，所以这次审查决定着蓝鸟生物的生死存亡。
Skysona
蓝鸟生物的Skysona是首个针对 CALD 开发的一次性基因疗法。2021年7月，Skysona在欧洲获批上市，上市三个月就退出欧洲市场，但是挫折远远没有结束。
2021年8月，蓝鸟生物基因疗法Skysona也因疑似导致患者出现骨髓增生异常综合征被FDA要求中止试验；2021年12月末，由于一名青少年患者在接受一次性Skysona治疗后出现了持续性非输血依赖性贫血，FDA对治疗18岁以下镰状细胞病患者的临床研究进行了部分搁置，成人患者入组未受影响；2022年1月，美国FDA延长了Zynteglo治疗β地中海贫血以及Skysona治疗脑肾上腺脑白质营养不良的生物制品许可申请的审查期。
美东时间6月9日，FDA咨询委员会（CTGTAC）讨论权衡蓝鸟生物基因疗法Skysona用于治疗18岁以下携带ABCD1基因突变的早期脑性肾上腺脑白质营养不良患者（CALD）的风险和益处。在数小时有关该药物疗效和安全性的辩证后，专家组以15-0的投票结果认为Skysona对某些CALD患者群体的益处大于风险。
此次获“FDA全票通过”意味着蓝鸟生物基因疗法eli-cel（商品名：Skysona）离获批再近一步。如果获得批准，eli-cel将成为首款FDA批准治疗早期脑性肾上腺脑白质营养不良的基因疗法。屡遭挫折的Skysona终于苦尽甘来。
Zynteglo
2021年2月，LentiGlobinI/II期临床试验中的SCD患者分别诊断出了急性髓细胞白血病和骨髓细胞异常增生症，该药物在镰状细胞病中的I/II，III期临床研究也因此宣布暂停。由于Zynteglo，与LentiGlobin临床试验使用的是同种慢病毒载体，且无法确定该事件是否与慢病毒载体相关，Zynteglo也因此暂停销售。
Zynteglo在欧洲市场可以说是诸事不顺，与德国价格谈判不欢而散，最终放弃欧洲市场。本次审查对Zynteglo、对蓝鸟生物都至关重要。
6月11日，Zynteglo获得FDA细胞、组织、和基因疗法咨询委员会成员的全票支持，认为其为患者提供的获益大于风险。Zynteglo正在接受美国FDA的审评。新闻稿指出，如果获得批准，它将成为美国FDA批准用于治疗β地中海贫血的首款潜在治愈性基因疗法。
总结
蓝鸟生物可以说是基因治疗领域的桥头堡，蓝鸟生物的生死存亡算得上是基因治疗的风向标，蓝鸟本次两款核心产品通过审查，能否让它起死回生，重回往日风光，值得期待。基因治疗也同样还有很长的路要走。
参考来源：
1.基因疗法潮头上的蓝鸟生物：起飞、坠落和渡劫 亿欧健谈2022-04-02
2.一批一拒结局定？蓝鸟两款基因疗法迎来生死裁决
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赵天晓

沙发？？？